慢加急性乙型肝炎肝衰竭各并发症影响因素与基于动态变化指标的预后预测模型研究

【摘要】目的：对慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者的病历进行回顾性分析,收集患者的基本临床资料和临床检测指标,研究下列问题：(1)慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者合并肝性脑病的影响因素；(2)慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者合并自发性腹膜炎的影响因素；(3)慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者合并肝肾综合征的影响因素；(4)慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者合并肺部感染的影响因素；(5)慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者合并真菌感染的影响因素；(6)慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者合并上消化道出血的影响因素；(7)慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者合并电解质紊乱的影响因素；(8)建立基于动态变化指标的慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者预后预测模型。方法：(1)慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者各并发症的影响因素分析方法：830例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者均为2004年1月至2010年12月在我院住院治疗的患者。诊断符合2012年制定的《肝衰竭诊治指南》。收集患者基础临床资料及诊断慢加急性乙型肝炎肝衰竭时的基线临床检测指标。基础临床资料包括性别、年龄(岁)、家族史、病程中发生肝性脑病、自发性腹膜炎、肝肾综合征、肺部感染、真菌感染、上消化道出血、电解质紊乱情况,基线临床检测指标包括白蛋白(g/l)、球蛋白(g/l)、A/G、总胆红素(μmol/L)、直接胆红素(μmol/L)、总胆红素/直接胆红素比值、ALT(I/L)、AST(U/L)、ALT/AST、Y-谷氨酰转移酶(U/L)、碱性磷酸酶(U/L)、胆固醇Immol/L)、胆碱酯酶(U/L)、血钾(mmol/L)、血钠(mmol/L)、肌酐(μmol/L)、凝血酶原活动度(%)、国际标准化比值(INR)、甲胎蛋白(ng/ml)、HBVDNA(IU/ml)、HBeAg定性、白细胞计数(*109/L)、中性粒细胞比率(%)、血红蛋白(g/l)和血小板水平(*109/L)。为减少误差,计量资料中的总胆红素、直接胆红素、ALT、AST、胆碱酯酶、凝血酶原活动度、甲胎蛋白、HBVDNA水平转化以10为底的对数结果进行分析。统计学分析用统计学软件SPSS13.0进行。计量资料采用t检验或者非参数检验,计数资料采用x2检验或Fisher’s精确检验。二分类多因素logistic回归分析时,计数资料赋值为1或者2,1表示发生阳性事件。(2)基于动态变化指标的慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者预后预测模型的建立：714例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者均为2004年1月至2010年12月在我院住院治疗大于7天的患者。诊断符合2012年制定的《肝衰竭诊治指南》。通过病历收集714例患者的基础临床资料及诊断慢加急性乙型肝炎肝衰竭时基线及第7天的临床检测指标。基础临床资料包括性别、年龄(岁)、家族史,基线及第7天临床检测指标包括白蛋白(g/l)、球蛋白(g/1)、A/G、总胆红素(μmol/L)、直接胆红素(μmol/L)、总胆红素/直接胆红素比值、ALT(U/L)、AST(U/L)、ALT/AST、Y-谷氨酰转移酶(U/L)、碱性磷酸酶(U/L)、胆固醇(mmol/L)、胆碱酯酶(U/L)、血钾(mmol/L)、血钠(mmol/L)、肌酐(μmol/L)、凝血酶原活动度(%)、国际标准化比值(INR)、甲胎蛋白(ng/ml)、HBVDNA(IU/ml)HBeAg定性、白细胞计数(*109/L)、中性粒细胞比率(%)、血红蛋白(g/l)和血小板水平(*109/L)。为减少误差,计量资料中的总胆红素、直接胆红素、ALT、AST、胆碱酯酶、凝血酶原活动度、甲胎蛋白、HBVDNA水平等指标转化为自然对数,计算出基线与第7天除甲胎蛋白、HBVDNA水平外各临床检测指标的差值。死亡赋值为0,截尾为1,男性赋值为1,女性为2,HBeAg阳性赋值为1,阴性为2,并对所有患者进行随访,直至患者发生死亡或研究结束(研究截止日为2011年1月10日)。生存时间定义为入院时间至死亡或失访、终止检查、肝移植手术日、确诊恶性肿瘤的时间。将患者按照85%：15%的比例随机分成2组：模型建立组与模型检测组,病例数分别为607例、107例。COX比例风险回归模型分析得出模型建立组患者的预后影响因素,建立预后评估模型。根据预后评估模型,算出模型检测组患者预后评分,并算出MELD评分值,通过受试者工作特征(ROC)曲线评估本模型与MELD对慢加急性乙型肝炎肝衰竭预后预测的准确性。结果：(1)830例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者年龄(40.7±12.1)岁,其中男性721例(86.9%),女性109例(13.1%)。慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者中共出现肝性脑病患者278例(33.5%),其中男性244例(29.4%),女性34例(4.1%),肝性脑病发病率在男女性别间的差异无统计学意义(x2=0.298,P=0.585)。肝性脑病患者年龄42(17)岁,显著高于非肝性脑病患者的38.5(14)岁,差异有统计学意义(Z=-4.46,P=0.000)。单因素分析结果显示：年龄、总胆红素与直接胆红素比值、胆固醇、血钠、凝血酶原活动度、国际标准化比值(INR)、甲胎蛋白、白细胞计数、中性粒细胞比率和血小板水平在发生肝性脑病和未发生肝性脑病的两组慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者的差异有统计学意义。Logistic回归分析结果显示,年龄、总胆红素/直接胆红素比值、凝血酶原活动度、国际标准化比值(INR)、甲胎蛋白、HBV-DNA、白细胞计数、中性粒细胞比率对肝性脑病的发生存在重要的影响。(2)830例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者中共出现自发性腹膜炎患者593例(71.4%),其中男性244例(61.3%),女性34例(11.1%),自发性腹膜炎发病率在男女性别间的差异无统计学意义(x2=1.942,P=0.163)。自发性腹膜炎患者年龄40(16)岁,显著高于非自发性腹膜炎患者的37(13)岁,差异有统计学意义(Z=-2.63,P=0.009)。单因素分析结果显示：年龄、白蛋白、A/G、总胆红素、直接胆红素、ALT、AST、ALT/AST、Y-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、胆固醇、胆碱酯酶、血钾、凝血酶原活动度、国际标准化比值(INR)、HBV-DNA、白细胞计数、中性粒细胞比率、血红蛋白和血小板水平在发生自发性腹膜炎和未发生自发性腹膜炎的两组肝衰竭患者中的差异有统计学意义。Logistic回归分析结果显示,胆碱酯酶、血红蛋白对自发性腹膜炎的发生存在重要的影响。(3)830例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者中共出现肝肾综合征患者90例(10.84%),其中男性76例(9.15%),女性14例(1.69%),肝肾综合征发病率在男女性别间的差异无统计学意义(x2=0.52,P=0.471)。肝肾综合征患者年龄45(15)岁,显著高于非肝肾综合征患者的39(15)岁,差异有统计学意义(Z=-4.06,P=0.000)。单因素分析结果显示：年龄、白蛋白、总胆红素、直接胆红素、总胆红素/直接胆红素比值、ALT、ALT/AST、胆固醇、胆碱酯酶、血钠、肌酐、凝血酶原活动度、国际标准化比值(INR)、甲胎蛋白、白细胞计数、中性粒细胞比率、血红蛋白和血小板水平在发生肝肾综合征和未发生肝肾综合征的两组肝衰竭患者中的差异有统计学意义。Logistic回归分析结果显示,年龄、肌酐、白细胞计数对肝肾综合征的发生存在重要的影响。(4)830例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者中共出现肺部感染患者138例(16.6%),其中男性120例(14.5%),女性18例(2.1%),肺部感染发病率在男女性别间的差异无统计学意义(x2=0.001,P=0.973)。肺部感染患者年龄45(16)岁,显著高于非肺部感染患者的39(15)岁,差异有统计学意义(Z=-4.854,P=0.000)。单因素分析结果显示：年龄、白蛋白、A/G、总胆红素、总胆红素/直接胆红素比值、ALT、AST、ALT/AST、胆固醇、胆碱酯酶、血钾、血钠、凝血酶原活动度、甲胎蛋白、HBV-DNA、白细胞计数、中性粒细胞比率、血红蛋白和血小板水平在发生肺部感染和未发生肺部感染的两组肝衰竭患者中的差异有统计学意义。Logistic回归分析结果显示,年龄、甲胎蛋白、白细胞计数、血红蛋白对肺部感染的发生存在重要的影响。(5)830例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者中共出现真菌感染患者68例(8.2%),其中男性58例(7.0%),女性10例(1.2%),真菌感染发病率在男女性别间的差异无统计学意义(x2=0.161,P=0.688)。真菌感染患者年龄46.5(18)岁,显著高于非真菌感染患者的39(15)岁,差异有统计学意义(Z=-4.424,P=0.000)。单因素分析结果显示：年龄、白蛋白、A/G、白细胞计数、血红蛋白和血小板水平在发生真菌感染和未发生真菌感染的两组肝衰竭患者中的差异有统计学意义。Logistic回归分析结果显示,年龄、白细胞计数对真菌感染的发生存在重要的影响。(6)830例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者中共出现上消化道出血患者83例(10.0%),其中男性70例(8.4%),女性13例(1.6%),上消化道出血发病率在男女性别间的差异无统计学意义(x2=0.518,P=0.472)。上消化道出血患者年龄42(19)岁,显著高于非上消化道出血患者的39(15)岁,差异有统计学意义(Z=-2.317,P=0.021)。单因素分析结果显示：年龄、Y-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、胆固醇、胆碱酯酶、血钠、肌酐、凝血酶原活动度、国际标准化比值(INR)、白细胞计数、血红蛋白和血小板水平在发生上消化道出血和未发生上消化道出血的两组肝衰竭患者中的差异有统计学意义。Logistic回归分析结果显示,年龄、凝血酶原活动度、血红蛋白对上消化道出血的发生存在重要的影响。(7)830例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者中共出现电解质紊乱患者570例(68.68%),其中男性120例(59.04%),女性80例(9.64%),电解质紊乱发病率在男女性别间的差异无统计学意义(x2=1.299,P=0.254)。电解质紊乱患者年龄40(15)岁,显著高于非电解质紊乱患者的37(15)岁,差异有统计学意义(Z=-3.785,P=0.000)。单因素分析结果显示：年龄、白蛋白、A/G、总胆红素、直接胆红素、ALT、ALT/AST.胆固醇、胆碱酯酶、血钾、血钠、凝血酶原活动度、国际标准化比值(INR)、甲胎蛋白、白细胞计数、中性粒细胞比率、血红蛋白在发生电解质紊乱和未发生电解质紊乱的两组肝衰竭患者中的差异有统计学意义。Logistic回归分析结果显示,白蛋白、ALT/AST、血钾、血钠、甲胎蛋白对电解质紊乱的发生存在重要的影响。(8)714例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者年龄39(15)岁,其中男性622例(87.1%),女性92例(12.9%)；模型建立组患者年龄40(16)岁,其中男性529例(87.1%),女性78例(12.9%)；模型检测组患者年龄38(14)岁,其中男性93例(86.9%),女性14例(13.1%)。至随访结束,714例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者共死亡193例(27.0%),失访、存活或肝移植等521例(73.0%)；模型建立组患者共死亡162例(26.7%),失访、存活或肝移植等445例(73.3%)；模型检测组患者共死亡31例(29.0%),失访、存活或肝移植等76例(71%)。中位随访时间为334d,最长为2558d。模型建立组患者COX比例风险回归模型分析结果得出慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者预后影响因素有：白蛋白、ALT/AST比值、凝血酶原活动度、甲胎蛋白、HBVDNA水平、中性粒细胞比率、肌酐差值、凝血酶原活动度差值、中性粒细胞比率差值、血小板水平差值。个体预后指数：PI=0.052*ALB(g/l)-0.203*(ALT/AST)-1.189*LN(PTA%)-0.161*LN[AFP(ng/ml)]-0.06-*LN[HBVDNA(IU/ml)]+0.036*(GR%)-0.003*ΔCR(μmol/l)+1.119*ΔLN(PTA%)-0.028*(ΔGR%)+0.005*Δ[PLT(*109/l)]。绘制受试者工作特征曲线(receiveroperatingcharacteristic,ROC)分析结果显示本研究预测模型曲线下面积为79.1%,P=0.000,具有很好的预测价值。MELD预测模型曲线下面积为57.9%,P=0.199。本研究模型评分对应的临界值为-4.98,其灵敏度、特异度分别为80.6%、72.4%。结论：(1)慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者合并肝性脑病的危险因素有年龄增大、总胆红素/直接胆红素比值升高、凝血酶原活动度降低、国际标准化比值(INR)升高、甲胎蛋白降低、HBV-DNA高、白细胞计数升高、中性粒细胞比率升高。(2)慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者合并自发性腹膜炎的危险因素有胆碱酯酶降低、血红蛋白降低。(3)慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者合并肝肾综合征的危险因素有年龄增大、肌酐升高、白细胞计数升高。(4)慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者合并肺部感染的危险因素有年龄增大、甲胎蛋白降低、白细胞计数升高、血红蛋白降低。(5)慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者合并真菌感染的危险因素有年龄升高、白细胞计数升高。(6)慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者合并上消化道出血的危险因素有年龄增大、凝血酶原活动度下降、血红蛋白下降。(7)慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者合并电解质紊乱的危险因素有白蛋白降低、ALT/AST降低、血钾下降、血钠下降、甲胎蛋白降低。(8)影响慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者预后的因素有白蛋白、ALT/AST比值、凝血酶原活动度、甲胎蛋白、HBVDNA水平、中性粒细胞比率、肌酐差值、凝血酶原活动度差值、中性粒细胞比率差值、血小板水平差值。本研究预后模型具有很好的预测价值,评分PI>-4.98预后差。
【作者】周锐；
【导师】周元平；
【作者基本信息】南方医科大学，内科学（专业学位），2014，博士
【关键词】肝炎病毒；乙型；肝功能衰竭；预后；回归分析；比例风险模型；

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